Bioquímica y Biología Molecular · preguntas tipo ENARM

La enfermedad de la orina de jarabe de arce (MSUD, maple syrup urine disease) es una aminoacidopatía autosómica recesiva causada por deficiencia del complejo DESHIDROGENASA DE α-CETOÁCIDOS DE CADENA RAMIFICADA (BCKDH). El catabolismo de los aminoácidos ramificados (BCAA: leucina, isoleucina, valina) tiene dos pasos iniciales: (1) transaminación reversible por la BCAT, que los convierte en sus α-cetoácidos de cadena ramificada (α-cetoisocaproato, α-ceto-β-metilvalerato y α-cetoisovalerato); y (2) descarboxilación oxidativa irreversible de esos cetoácidos por el complejo BCKDH —un complejo multienzimático mitocondrial análogo a la piruvato deshidrogenasa, que también usa los cinco cofactores (tiamina/TPP, lipoato, FAD, NAD⁺, CoA). En MSUD el bloqueo está en BCKDH, por lo que se acumulan tanto los BCAA como sus cetoácidos; el α-cetoisocaproato (de leucina) confiere el olor a jarabe de arce y la leucina es el aminoácido más neurotóxico (encefalopatía, edema cerebral). Por eso la opción C es correcta. La opción B es incorrecta: el bloqueo NO está en la BCAT (transaminación) sino en el paso siguiente; si fallara la BCAT no se acumularían los cetoácidos que dan el olor característico. La opción D describe la FENILCETONURIA (deficiencia de fenilalanina hidroxilasa), otra aminoacidopatía pero con acúmulo de fenilalanina, no de ramificados. La opción A describe la HOMOCISTINURIA clásica (deficiencia de cistationina β-sintasa). Perla terapéutica: algunas formas de MSUD responden a dosis altas de TIAMINA (cofactor del complejo); el tratamiento agudo exige restricción de BCAA, aporte calórico anabólico y, en crisis, hemodiálisis para retirar leucina; el tamiz neonatal (NOM-034) permite la detección temprana antes del daño neurológico irreversible. El complejo BCKDH es mitocondrial y análogo a la piruvato deshidrogenasa (usa los cinco cofactores: tiamina/TPP, lipoato, FAD, NAD+ y CoA). Bloquea la descarboxilación oxidativa irreversible de los α-cetoácidos derivados de leucina, isoleucina y valina, por lo que se acumulan tanto los aminoácidos ramificados como sus cetoácidos; el α-cetoisocaproato (de la leucina) confiere el olor a jarabe de arce y la leucina es el aminoácido más neurotóxico.

El metotrexato es un antagonista del folato que inhibe de forma potente la DIHIDROFOLATO REDUCTASA (DHFR), la enzima que regenera el tetrahidrofolato (THF) a partir del dihidrofolato (DHF). Al bloquear la DHFR se agota el pool de folatos reducidos (THF y sus derivados), necesarios para transferir unidades de un carbono en la síntesis de timidilato (dTMP, por la timidilato sintasa) y de purinas; el resultado es el frenado de la síntesis de DNA, especialmente en células de división rápida (efecto antineoplásico). La LEUCOVORINA (ácido folínico, N5-formil-tetrahidrofolato) es un derivado del folato YA REDUCIDO: a diferencia del ácido fólico, no necesita ser procesada por la DHFR para entrar en el metabolismo, de modo que repone directamente el pool de folatos reducidos SALTÁNDOSE el bloqueo enzimático impuesto por el metotrexato. Así "rescata" a las células normales restaurando su síntesis de DNA. El rescate se administra de forma diferida (típicamente 24-36 h tras el metotrexato a dosis alta) para permitir que el fármaco ejerza primero su efecto citotóxico sobre el tumor; junto con hidratación y alcalinización de la orina (el metotrexato es nefrotóxico y precipita en medio ácido). Por eso la opción D es correcta. La opción B es incorrecta: la leucovorina no actúa sobre la xantina oxidasa; lo que sí se usa para prevenir la nefropatía por uratos en lisis tumoral es el alopurinol o la rasburicasa, no la leucovorina. La opción A es incorrecta: la leucovorina no es un quelante y no se une al metotrexato; actúa repletando el folato reducido aguas abajo del bloqueo, no neutralizando el fármaco. (Para neutralizar/eliminar metotrexato en toxicidad grave se usa la glucarpidasa, una enzima que escinde el metotrexato.) La opción C es incorrecta: la leucovorina no compite con el metotrexato por la timidilato sintasa ni reactiva la síntesis "por igual en todas las células"; de hecho, paradójicamente la leucovorina POTENCIA la inhibición de la timidilato sintasa por el 5-fluorouracilo (al estabilizar el complejo ternario), pero ese es otro contexto.

En el ayuno prolongado el cerebro pasa a oxidar CUERPOS CETÓNICOS de origen hepático (β-hidroxibutirato y acetoacetato), por lo que la opción A es la correcta. En estado posprandial el encéfalo consume ~120 g de glucosa al día (cerca del 60% del total corporal) y no puede usar ácidos grasos porque la barrera hematoencefálica es prácticamente impermeable al complejo ácido graso-albúmina; eso descarta la opción B. Tras 2-3 días de ayuno, la caída de insulina y el aumento de glucagón disparan la lipólisis y la β-oxidación hepática, que satura el ciclo de Krebs y deriva el acetil-CoA hacia la cetogénesis; los cuerpos cetónicos sí cruzan la barrera hematoencefálica y, a las semanas, llegan a aportar hasta el 60-70% de la energía cerebral, ahorrando glucosa. La opción C es incorrecta: el lactato del ciclo de Cori es captado por el hígado para gluconeogénesis, no es el combustible cerebral predominante del ayuno. La opción D también es incorrecta: los aminoácidos ramificados alimentan sobre todo la gluconeogénesis hepática y el metabolismo muscular, no se oxidan de forma directa y mayoritaria en la neurona. Aun en ayuno persiste una demanda mínima de glucosa (~40 g/día) para tejidos glucolíticos obligados sin mitocondrias o en hipoxia relativa: ERITROCITOS (carecen de núcleo y mitocondrias), MÉDULA RENAL, cristalino, retina, testículo y médula ósea, que generan lactato reciclado por el ciclo de Cori. Este es el fundamento de la cetosis nutricional del ayuno y de la dieta cetogénica; conviene distinguirla de la cetoacidosis diabética, donde la falta absoluta de insulina produce cuerpos cetónicos en exceso y acidosis grave.