Caso 1
En una clase de ciclo celular, el profesor describe el punto de restricción G1/S como el principal punto de control donde la célula "decide" comprometerse a dividirse. Explica que una proteína supresora, en su estado hipofosforilado, secuestra a los factores de transcripción E2F e impide la entrada en fase S; cuando los complejos ciclina D-CDK4/6 la fosforilan, libera a E2F y la célula avanza. ¿Qué proteína cumple esta función de "freno" del punto de restricción?
- A. La proteína MYC, que fosforila a E2F para bloquear la fase S
- B. La ciclina D, que se une a E2F para activar la transcripción
- C. La proteína del retinoblastoma (pRB), producto del gen RB1
- D. La caspasa-3, ejecutora del control del ciclo en G1/S
El gobernador del punto de restricción G1/S es la proteína del retinoblastoma (pRB), producto del gen supresor RB1. En su forma HIPOfosforilada (activa como freno), pRB se une a los factores de transcripción E2F y los mantiene secuestrados, impidiendo la transcripción de los genes necesarios para la fase S: la célula no avanza. Las señales mitógenas inducen ciclina D, que activa a CDK4/CDK6; este complejo (y luego ciclina E-CDK2) fosforila a pRB, que se HIPERfosforila, libera a E2F y permite la entrada en fase S. Así, pRB integra las señales de crecimiento y decide el compromiso de dividirse. La pérdida de pRB (mutación de RB1, o su inactivación funcional por HPV-E7, o por amplificación de ciclina D/CDK4 o pérdida de p16INK4a) deja la vía permanentemente "abierta": proliferación descontrolada. La opción C es correcta. La opción B confunde papeles: la ciclina D no se une a E2F para activarlo; activa a CDK4/6 que FOSFORILAN a pRB —la ciclina D es el acelerador, no el freno. La opción A es falsa: MYC es un factor de transcripción que promueve la proliferación, pero no fosforila a E2F ni bloquea la fase S; lo dicho es lo contrario de su función. La opción D es absurda en contexto: la caspasa-3 es una proteasa ejecutora de la apoptosis, no un regulador del punto de restricción del ciclo.
Perla ENARM: la "vía RB" (ciclina D → CDK4/6 → pRB → E2F) está alterada en casi todos los cánceres; p16INK4a la frena inhibiendo a CDK4/6, y por eso los inhibidores de CDK4/6 (palbociclib) se usan en cáncer de mama RE+.
Caso 2
Una pareja con dos abortos del primer trimestre y un mortinato es referida a Genética. El genetista quiere descartar una alteración cromosómica balanceada en alguno de los padres como causa de las pérdidas recurrentes (p. ej. una translocación recíproca o robertsoniana que produzca gametos desequilibrados). ¿Cuál es el estudio de PRIMERA línea para evaluar el número y la ESTRUCTURA de los cromosomas completos de los progenitores?
- A. PCR cuantitativa para una mutación puntual conocida
- B. Secuenciación de exoma completo (WES) de ambos progenitores
- C. Tamiz de ADN fetal libre en sangre materna (NIPT)
- D. Cariotipo (bandeo G) de ambos progenitores
El cariotipo (análisis citogenético convencional con bandeo G de linfocitos de sangre periférica) es el estudio que visualiza el complemento cromosómico completo y permite detectar tanto alteraciones NUMÉRICAS (aneuploidías) como ESTRUCTURALES balanceadas: translocaciones recíprocas y robertsonianas, inversiones, cromosomas en anillo. En la pareja con aborto recurrente, una translocación balanceada en un progenitor (fenotípicamente normal) genera gametos con segmentos cromosómicos desequilibrados que conducen a pérdidas gestacionales; el cariotipo de ambos padres es la prueba de primera línea para detectarla. Por eso la opción D es correcta. La opción B (exoma) secuencia las regiones codificantes para hallar variantes de un solo gen (mutaciones puntuales, pequeñas inserciones/deleciones), pero NO detecta de forma fiable reordenamientos cromosómicos balanceados ni la posición estructural de los segmentos: no es la herramienta para este problema. La opción A (PCR cuantitativa de una mutación puntual) requiere conocer de antemano la variante a buscar y solo interroga un locus específico; no sirve para barrer la estructura cromosómica global. La opción C (NIPT) es un tamiz prenatal de aneuploidías fetales comunes a partir de ADN fetal libre en sangre materna; no estudia el cariotipo de los progenitores ni detecta translocaciones balanceadas parentales.
Perla ENARM: ante aborto recurrente, el estudio inicial incluye cariotipo de ambos padres (busca translocaciones balanceadas) y, cuando se dispone de tejido, cariotipo o microarreglo del producto. El cariotipo sigue siendo insustituible para reordenamientos balanceados, que los microarreglos NO detectan por no cambiar la dosis de ADN.
El cariotipo es el análisis citogenético convencional con bandeo G de linfocitos de sangre periférica, que visualiza número y estructura cromosómica completos y detecta translocaciones balanceadas parentales.
Caso 3
Un hombre de 60 años con síndrome coronario agudo es sometido a intervención coronaria percutánea con colocación de stent y se le indica clopidogrel. La genotipificación revela que es metabolizador lento de CYP2C19 (dos alelos de pérdida de función, p. ej. *2/*2). El cardiólogo conoce las guías de farmacogenómica. ¿Cuál es la conducta recomendada respecto a la antiagregación con clopidogrel en este paciente?
- A. Mantener clopidogrel a dosis estándar; el genotipo CYP2C19 no influye en su eficacia
- B. Evitar clopidogrel y usar prasugrel o ticagrelor (no activa el profármaco)
- C. Duplicar indefinidamente la dosis de clopidogrel garantiza eficacia plena en el metabolizador lento
- D. Suspender toda antiagregación porque el genotipo contraindica cualquier inhibidor de P2Y12
El clopidogrel es un PROFÁRMACO que requiere bioactivación hepática, en gran parte por la enzima CYP2C19, para generar su metabolito tiol activo que inhibe irreversiblemente el receptor plaquetario P2Y12. Los metabolizadores lentos de CYP2C19 (dos alelos de pérdida de función, p. ej. *2/*2, *2/*3) producen poco metabolito activo, lo que se traduce en menor inhibición plaquetaria y mayor riesgo de eventos cardiovasculares y trombosis del stent tras SCA/ICP. La guía CPIC para CYP2C19 y clopidogrel recomienda, en el contexto de SCA con ICP, EVITAR el clopidogrel en metabolizadores lentos (e intermedios) y usar un antiagregante alternativo no dependiente de CYP2C19, como prasugrel o ticagrelor, si no hay contraindicación. Por eso la opción B es correcta. La opción A es falsa: el genotipo CYP2C19 SÍ influye decisivamente —es uno de los ejemplos paradigmáticos de farmacogenómica accionable—. La opción C es incorrecta: aumentar la dosis no compensa de forma fiable la deficiencia enzimática en el metabolizador lento y no es la estrategia recomendada por CPIC para este grupo (frente a usar un fármaco alternativo). La opción D es un error: el genotipo no contraindica TODA antiagregación; precisamente se cambia a un inhibidor de P2Y12 alternativo (prasugrel/ticagrelor) cuyo efecto no depende de la bioactivación por CYP2C19.
Perla ENARM: clopidogrel es profármaco activado por CYP2C19; metabolizador lento o intermedio tras SCA/ICP → alto riesgo, usar prasugrel o ticagrelor. Es uno de los pares gen-fármaco más preguntados de farmacogenómica.
El metabolizador lento de CYP2C19 no convierte el profármaco clopidogrel en su metabolito activo, por lo que tiene menor inhibición plaquetaria y mayor riesgo de eventos cardiovasculares y trombosis del stent; por eso se usa un antiagregante alternativo no dependiente de CYP2C19 (prasugrel o ticagrelor).