Caso 1
En una clase de ciclo celular, el profesor describe el punto de restricción G1/S como el principal punto de control donde la célula "decide" comprometerse a dividirse. Explica que una proteína supresora, en su estado hipofosforilado, secuestra a los factores de transcripción E2F e impide la entrada en fase S; cuando los complejos ciclina D-CDK4/6 la fosforilan, libera a E2F y la célula avanza. ¿Qué proteína cumple esta función de "freno" del punto de restricción?
- A. La proteína MYC, que fosforila a E2F para bloquear la fase S
- B. La ciclina D, que se une a E2F para activar la transcripción
- C. La proteína del retinoblastoma (pRB), producto del gen RB1
- D. La caspasa-3, ejecutora del control del ciclo en G1/S
El gobernador del punto de restricción G1/S es la proteína del retinoblastoma (pRB), producto del gen supresor RB1. En su forma HIPOfosforilada (activa como freno), pRB se une a los factores de transcripción E2F y los mantiene secuestrados, impidiendo la transcripción de los genes necesarios para la fase S: la célula no avanza. Las señales mitógenas inducen ciclina D, que activa a CDK4/CDK6; este complejo (y luego ciclina E-CDK2) fosforila a pRB, que se HIPERfosforila, libera a E2F y permite la entrada en fase S. Así, pRB integra las señales de crecimiento y decide el compromiso de dividirse. La pérdida de pRB (mutación de RB1, o su inactivación funcional por HPV-E7, o por amplificación de ciclina D/CDK4 o pérdida de p16INK4a) deja la vía permanentemente "abierta": proliferación descontrolada. La opción C es correcta. La opción B confunde papeles: la ciclina D no se une a E2F para activarlo; activa a CDK4/6 que FOSFORILAN a pRB —la ciclina D es el acelerador, no el freno. La opción A es falsa: MYC es un factor de transcripción que promueve la proliferación, pero no fosforila a E2F ni bloquea la fase S; lo dicho es lo contrario de su función. La opción D es absurda en contexto: la caspasa-3 es una proteasa ejecutora de la apoptosis, no un regulador del punto de restricción del ciclo.
Perla ENARM: la "vía RB" (ciclina D → CDK4/6 → pRB → E2F) está alterada en casi todos los cánceres; p16INK4a la frena inhibiendo a CDK4/6, y por eso los inhibidores de CDK4/6 (palbociclib) se usan en cáncer de mama RE+.
Caso 2
Una madre joven (28 años) tiene un hijo con síndrome de Down. El cariotipo del niño es 46,XY,der(14;21)(q10;q10),+21 (síndrome de Down por translocación). El cariotipo de la madre revela 45,XX,der(14;21). La pareja planea otro embarazo. ¿Cuál es la implicación clave para el consejo genético?
- A. El riesgo de recurrencia es despreciable, igual al de la población general, porque la madre es fenotípicamente normal
- B. El riesgo solo aplica si la madre supera los 35 años en el siguiente embarazo
- C. Translocación robertsoniana equilibrada; recurrencia independiente de la edad
- D. No es necesario ofrecer diagnóstico prenatal porque la translocación no se hereda
El síndrome de Down por translocación (≈4% de los casos según la GPC IMSS-494-11) se diferencia de la trisomía 21 libre en el consejo genético precisamente por el RIESGO DE RECURRENCIA. Cuando el cariotipo del niño muestra una translocación robertsoniana que involucra al cromosoma 21 [der(14;21)], debe estudiarse a AMBOS padres: si uno es portador equilibrado [45,XX,der(14;21)], como en este caso, el riesgo de recurrencia está significativamente aumentado respecto a la trisomía libre y es INDEPENDIENTE de la edad materna (porque no depende de no disyunción ligada a la edad sino de la segregación del derivado en meiosis). El riesgo empírico de descendencia con Down es mayor cuando la portadora es la MADRE (≈10-15%) que cuando es el padre (≈1-2%); además, en la rara translocación rob(21;21) el riesgo es prácticamente del 100%. La opción A es incorrecta: el riesgo NO es el de la población general; ser portador equilibrado (fenotipo normal) no anula el riesgo de gametos desbalanceados. La opción B es incorrecta: el riesgo por translocación no se rige por la edad materna (a diferencia de la trisomía libre). La opción D es incorrecta: la translocación SÍ se hereda y precisamente por eso debe ofrecerse consejo genético y diagnóstico prenatal (cariotipo por procedimiento invasivo) en futuros embarazos. La GPC mexicana señala que tener familiares portadores de translocaciones balanceadas que involucren al cromosoma 21 es un factor de riesgo de cromosomopatía.
Perla ENARM: Down por translocación → cariotipar a los padres; portador materno = recurrencia ~10-15% independiente de la edad; rob(21;21) = recurrencia ~100%.
La madre es portadora equilibrada [45,XX,der(14;21)], por lo que el riesgo de recurrencia de síndrome de Down está significativamente aumentado respecto a la trisomía libre.
Caso 3
Una pareja con dos abortos del primer trimestre y un mortinato es referida a Genética. El genetista quiere descartar una alteración cromosómica balanceada en alguno de los padres como causa de las pérdidas recurrentes (p. ej. una translocación recíproca o robertsoniana que produzca gametos desequilibrados). ¿Cuál es el estudio de PRIMERA línea para evaluar el número y la ESTRUCTURA de los cromosomas completos de los progenitores?
- A. PCR cuantitativa para una mutación puntual conocida
- B. Secuenciación de exoma completo (WES) de ambos progenitores
- C. Tamiz de ADN fetal libre en sangre materna (NIPT)
- D. Cariotipo (bandeo G) de ambos progenitores
El cariotipo (análisis citogenético convencional con bandeo G de linfocitos de sangre periférica) es el estudio que visualiza el complemento cromosómico completo y permite detectar tanto alteraciones NUMÉRICAS (aneuploidías) como ESTRUCTURALES balanceadas: translocaciones recíprocas y robertsonianas, inversiones, cromosomas en anillo. En la pareja con aborto recurrente, una translocación balanceada en un progenitor (fenotípicamente normal) genera gametos con segmentos cromosómicos desequilibrados que conducen a pérdidas gestacionales; el cariotipo de ambos padres es la prueba de primera línea para detectarla. Por eso la opción D es correcta. La opción B (exoma) secuencia las regiones codificantes para hallar variantes de un solo gen (mutaciones puntuales, pequeñas inserciones/deleciones), pero NO detecta de forma fiable reordenamientos cromosómicos balanceados ni la posición estructural de los segmentos: no es la herramienta para este problema. La opción A (PCR cuantitativa de una mutación puntual) requiere conocer de antemano la variante a buscar y solo interroga un locus específico; no sirve para barrer la estructura cromosómica global. La opción C (NIPT) es un tamiz prenatal de aneuploidías fetales comunes a partir de ADN fetal libre en sangre materna; no estudia el cariotipo de los progenitores ni detecta translocaciones balanceadas parentales.
Perla ENARM: ante aborto recurrente, el estudio inicial incluye cariotipo de ambos padres (busca translocaciones balanceadas) y, cuando se dispone de tejido, cariotipo o microarreglo del producto. El cariotipo sigue siendo insustituible para reordenamientos balanceados, que los microarreglos NO detectan por no cambiar la dosis de ADN.
El cariotipo es el análisis citogenético convencional con bandeo G de linfocitos de sangre periférica, que visualiza número y estructura cromosómica completos y detecta translocaciones balanceadas parentales.