Caso 1
En un repaso de reparación tisular, el profesor pregunta sobre el factor de crecimiento "maestro" de la fibrosis: una citocina secretada por macrófagos, plaquetas y otras células que estimula la migración y proliferación de fibroblastos, aumenta la síntesis de colágeno y fibronectina, e inhibe simultáneamente la degradación de la matriz extracelular (al reducir las metaloproteinasas y aumentar sus inhibidores tisulares, TIMP). Por esa combinación es el principal impulsor del depósito de matriz y de la fibrosis cicatricial y patológica. ¿De qué factor se trata?
- A. Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)
- B. Factor de crecimiento epidérmico (EGF)
- C. Interleucina-2 (IL-2)
- D. Factor de crecimiento transformante beta (TGF-β)
El factor descrito es el TGF-β (factor de crecimiento transformante beta), considerado el principal impulsor de la fibrosis. Producido por macrófagos (sobre todo el fenotipo M2 reparador), plaquetas, linfocitos y células endoteliales, el TGF-β tiene un efecto neto profibrótico por una doble acción complementaria: (1) estimula la quimiotaxis y proliferación de fibroblastos y su diferenciación a miofibroblastos, e incrementa la síntesis de colágeno, fibronectina y proteoglucanos; y (2) frena la degradación de la matriz al inhibir las metaloproteinasas de la matriz (MMP) y aumentar la producción de sus inhibidores tisulares (TIMP). La suma —más síntesis y menos degradación— explica por qué es el motor central tanto de la cicatrización normal como de las fibrosis patológicas (pulmonar, hepática, renal, esclerodermia) y de las cicatrices hipertróficas/queloides. La opción A es incorrecta: el VEGF es el principal factor ANGIOGÉNICO (induce neoformación vascular y aumenta la permeabilidad), esencial en el tejido de granulación, pero no es el impulsor del depósito de colágeno. La opción B es incorrecta: el EGF (y el TGF-α, su pariente) estimula la proliferación de queratinocitos y la reepitelización, mitógeno epitelial, no el factor fibrogénico maestro. La opción C es incorrecta: la IL-2 es una citocina de proliferación de linfocitos T (inmunidad adaptativa), sin papel central en la fibrogénesis. Perla ENARM (reparto de factores): TGF-β = fibrosis/depósito de matriz; VEGF y FGF-2 = angiogénesis; PDGF = reclutamiento y proliferación de fibroblastos y músculo liso, y migración de macrófagos; EGF/TGF-α = reepitelización; FGF también participa en angiogénesis y formación de tejido de granulación. El TGF-β es además inmunosupresor y antiinflamatorio, lo que ayuda a "apagar" la inflamación al avanzar la reparación.
Caso 2
En un experimento clásico de carcinogénesis cutánea en ratón, un agente aplicado UNA sola vez produce un daño genético permanente pero NO genera tumores por sí mismo; sólo aparecen tumores si después se aplica de forma repetida un segundo agente (p. ej., aceite de crotón/ésteres de forbol). Si se invierte el orden, o si entre el primer y el segundo agente pasa mucho tiempo, casi no se forman tumores. ¿Cómo se denominan, respectivamente, el primer y el segundo agente y cuál es la diferencia mecanística clave?
- A. El primero es un PROMOTOR (induce mutación irreversible) y el segundo un INICIADOR (estimula proliferación); el orden es indistinto
- B. El primero es un cocarcinógeno viral y el segundo un agente inmunosupresor; el modelo describe carcinogénesis infecciosa
- C. Ambos son iniciadores; los tumores aparecen por la suma de dos mutaciones independientes sin importar el orden temporal
- D. INICIADOR (mutación irreversible, p. ej. en RAS) y luego PROMOTOR (proliferación reversible, depende del orden)
El modelo de carcinogénesis química en dos etapas distingue INICIACIÓN y PROMOCIÓN. La INICIACIÓN es la exposición de la célula a un carcinógeno (iniciador) que produce un daño GENÉTICO PERMANENTE E IRREVERSIBLE —típicamente una mutación en un protooncogén como RAS o en un supresor—. Una sola dosis basta para iniciar, el cambio se "recuerda" indefinidamente, pero la célula iniciada NO forma tumor por sí sola: necesita un estímulo proliferativo posterior. La PROMOCIÓN es la aplicación repetida de un promotor (p. ej. ésteres de forbol / TPA, que activan la proteína cinasa C) que induce la PROLIFERACIÓN clonal de las células ya iniciadas; los promotores NO son mutágenos por sí mismos y su efecto es REVERSIBLE y dependiente de dosis y frecuencia. De ahí las reglas del experimento: el promotor debe darse DESPUÉS del iniciador (orden importa), debe ser repetido y suficientemente próximo en el tiempo (si transcurre mucho, la expansión no se sostiene), y por sí solo no genera tumores. La opción D describe esto correctamente. La opción A invierte las definiciones (asigna la mutación al promotor) y afirma erróneamente que el orden es indistinto. La opción C es incorrecta: la promoción NO es mutágena, no se trata de "dos mutaciones independientes", y el orden temporal SÍ importa (iniciación primero). La opción B confunde el modelo químico con la carcinogénesis viral/infecciosa.
Perla ENARM: iniciación = mutación irreversible (memoria celular); promoción = proliferación reversible no mutágena; el clásico es el modelo de piel de ratón con DMBA (iniciador) seguido de aceite de crotón/TPA (promotor). Los iniciadores suelen requerir activación metabólica (procarcinógenos → carcinógenos finales electrofílicos que forman aductos en el DNA).
Caso 3
Hombre de 64 años que fallece 24 horas tras un infarto agudo de miocardio extenso anterior. En la autopsia, el miocardio afectado muestra: conservación del contorno celular y arquitectura tisular general, citoplasmas hipereosinófilos, núcleos picnóticos o ausentes, e infiltrado neutrofílico periférico incipiente. ¿Qué tipo de necrosis es y por qué ocurre este patrón en el corazón?
- A. Necrosis licuefactiva — por activación de enzimas lisosomales que digieren el tejido muerto
- B. Necrosis coagulativa: la isquemia desnaturaliza proteínas y enzimas líticas
- C. Necrosis caseosa — por liberación de lípidos micobacterianos que fragmentan el tejido
- D. Necrosis grasa — por liberación de lipasas pancreáticas con saponificación del calcio
La NECROSIS COAGULATIVA es típica del infarto isquémico en tejidos sólidos (corazón, riñón, bazo, hígado). La isquemia desnaturaliza SIMULTÁNEAMENTE las proteínas estructurales y las enzimas lisosomales, por lo que la autólisis queda bloqueada y se preserva la 'arquitectura fantasma' durante días. Los neutrófilos llegan en 12-24 h. La licuefactiva es del cerebro (rica en lípidos) y los abscesos; la caseosa es de TB; la grasa es de pancreatitis.
Al desnaturalizarse simultáneamente las proteínas estructurales y las enzimas lisosomales, la autólisis queda bloqueada y se preserva la 'arquitectura fantasma' del tejido durante días, patrón típico del infarto isquémico del corazón y otros órganos sólidos.